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一个评审专家否定意见,可能正在阻碍整个领域的进步

字号: 2018-11-07 22:45 来源:新浪科技综合 我要评论 http://www.72177.com

核心提示:来源:科研圈科学鼓励创新,但是在申请经费或发表论文的时候,真正的突破性研究往往会遇到更多的困难。哪怕评审团中其他人给出肯定意见,在激烈的科研竞争中,一个专家的否定意见就足以令一项有潜力的研究止步不前。以阿兹海默症研究为例,尽管越来越多的证据

来源:科研圈

科学鼓励创新,但是在申请经费或发表论文的时候,真正的突破性研究往往会遇到更多的困难。哪怕评审团中其他人给出肯定意见,在激烈的科研竞争中,一个专家的否定意见就足以令一项有潜力的研究止步不前。

以阿兹海默症研究为例,尽管越来越多的证据表明它与病毒感染有关,仍有专家评审员认为这个方向的研究“高度不确定”,拒绝为其拨款,而将经费投入已经反复被验证无效的研究方向。

罗伯特·莫伊尔(Robert Moir)在实验室里准备一管培养基。 | 图片来源:ARAM BOGHOSIAN FOR STAT

美国马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital,简称 MGH)的神经生物学家罗伯特·莫伊尔(Robert Moir)前段时间提交的、用于研究阿兹海默症的研究经费申请,收到了几条截然不同的评审意见。

一位评审员写道,这是个“另类的假设”,或许能“填补巨大的知识鸿沟”;而另一位认为研究计划只能“对目前已知的东西”作出很少的补充;而第三位提出批评,声称尽管莫伊尔想要研究微生物是否与阿兹海默的成因有关,先前没有人证明存在这种情况。

仿佛科学家该去研究已知的东西似的——莫伊尔绝望地想。他刚刚在一份顶级期刊上发表了论文,这为他的观点提供了强大的数据支持。他认为 β-淀粉样蛋白(阿兹海默病的标志物)可能是大脑抵御微生物的响应机制,如果事实如此,这项发现将为治疗打开新的可能。

可是国立卫生研究院(National Institutes of Health,简称 NIH)项目评审团的意见分歧让他的希望化成了泡影。这次申请被拒绝了。

“斑块假说”

在生物医药行业,申请 NIH 基金被拒简直是家常便饭。NIH 对阿兹海默病研究的拨款仅能覆盖申请的大约前 18%,真正是僧多粥少。但是莫伊尔的经历仍然值得一提,因为这件事表明,尽管 15 年来阿兹海默病药物研发项目相继折戟,上一个上市的药物还是 2003 年获批的美金刚(Namenda),那些想要尝试新的治疗手段、并且拥有可靠数据支持的研究人员仍然难以得到经费资助,也很难在顶级期刊发表论文。有人批评,许多在 NIH 负责经费审批的科学家和期刊审稿人过于相信关于阿兹海默病病因的旧观点,因而拒绝其他任何解释。

《阿兹海默病期刊》( 

Journal of Alzheimer’s Disease)主编、得克萨斯大学的乔治·佩里(George Perry)说:“他们是这个领域最有声誉的专家,很擅长推销自己的观点。是营销导致了今天的局面。”

淀粉样蛋白假说可以追溯到上世纪 80 年代,它认为阿兹海默病是由于β-淀粉样蛋白形成斑块,破坏了突触,并触发 tau蛋白缠结(tau tangles,指神经纤维缠结,其主要成分为异常磷酸化的 tau蛋白——编者注)。消除斑块被认为能够逆转疾病进程,至少能够避免它不可遏制地恶化。事实上并没有。越来越多的科学家开始怀疑,“过去几十年来这个领域被引用最多的那些论文里,许多理论是错的”,阿兹海默病遗传学研究的顶尖专家、莫伊尔的上司鲁道夫·坦齐(Rudolph Tanzi)说。

显微成像和免疫染色技术显示, β-淀粉样蛋白(棕色)在大脑皮层(图中左上角)和脑部血管(右侧)中形成了斑块。| 图片来源:Wikipedia

尽管根据旧观点开发药物屡屡遭遇失败,持不同意见的科学家的经费申请却一再被拒绝,论文也常常无法发表。莫伊尔就是其中之一。

在九十年代,莫伊尔也对 β-淀粉样蛋白进行了研究,尤其是它如何导致形成斑块和“一大堆被视为异常的、引发疾病的东西”。但有个问题困扰了他很长时间:传统观点认为淀粉样蛋白有百害而无一利,但是从青蛙和蜥蜴,到蛇和鱼类,所有的脊椎动物都会产生这种肽;而且,大多数物种身上的这种物质与人类相同,这表明淀粉样蛋白至少在 4 亿年前就已经演化出来。莫伊尔说:“在这么长的时间跨度里被普遍保留下来的物质,一定具备重要的生理功能。”

他很想知道,它的功能会是什么?

抛弃框架

莫伊尔是澳大利亚人。读本科的时候,他选修了一门微生物学课程,由未来的诺奖得主巴里·马歇尔(Barry Marshall)主讲。马歇尔反对传统观念,相信是细菌感染(幽门螺杆菌)导致了胃溃疡,甚至亲自喝下一瓶细菌培养液来证明这点。“每个人都觉得他疯了,”莫伊尔回忆,“他确实是疯了,但他也是对的。”

巴里·马歇尔(Barry Marshall)因为发现幽门螺杆菌与胃溃疡的关系,于 2005 年获得诺贝尔奖生理学和医学奖。| 图片来源:nobelprize.org

在墨尔本大学读博士的时候,莫伊尔已经作为第一作者在《神经化学期刊》( 

Journal of Neurochemistry)发表了一篇关于阿兹海默病的论文,并且在许多发表于《神经元》( 

Neuron)和《细胞》( 

Cell)等顶尖期刊的论文中担任共同作者。到 1994 年,莫伊尔来到美国,在坦齐的实验室担任博士后。最初他研究影响阿兹海默症风险的基因,这也是坦齐的专长。

 

莫伊尔一直有个习惯,会在星期五的下午花一两个小时进行“PubMed 漫游”,随意浏览生物医疗方面的论文。2007 年的某个夏日,他喝着啤酒,读到了一项关于 LL37 的研究,论文将其描述为“一种抗菌肽”,能够杀死病毒、真菌和细菌,存在于大脑中,并且很可能是大脑所特有的。

莫伊尔注意到,LL37 的尺寸、结构和其他特征都和 β-淀粉样蛋白极为相似,仿佛一对双生子。

莫伊尔冲进坦齐在隔壁的办公室。此时坦齐也在喝着啤酒,他刚好收到了阿兹海默病风险基因研究的新数据,看到其中许多基因都参与了非特异性免疫(innate immunity),这是身体抵御病菌的第一道防线。莫伊尔告诉坦齐,如果说免疫系统的遗传因素会影响阿兹海默病,且引发阿兹海默病的元凶(β-淀粉样蛋白)与某种抗菌肽非常相似,那么也许 β-淀粉样蛋白也是一种抗菌剂。

如果事实如此,那么 β-淀粉样蛋白所形成